IM-250: una cura risolutiva per l'Herpes?

Più della metà della popolazione mondiale vive in uno stato di infezione cronica da virus Herpes. In verità il responsabile della maggior parte delle infezioni è del genere Simplexvirus, tendenzialmente noto come Herpes simplex (HSV).

Questo patogeno è frequentemente causa di piaghe labiali (HSV-1) e genitali (HSV-2); HSV può anche essere causa di encefaliti, viremie generalizzate e altre patologie potenzialmente letali, ma questi casi sono più rari poiché rigurardano principalmente pazienti immunocompromessi e neonati.

Siamo inermi dinnanzi ad un'infezione che riguarda letteralmente mezzo mondo?§

Sì. E no.

A seguito dell'infezione primaria, Herpes simplex persiste per tutta la vita dell'individuo ospite in uno stato latente presso nervi sacrali o trigemini; questa situazione perdura senza che il paziente sperimenti alcun sintomo finché degli stimoli stressori (es. raggi UV, altre infezioni, stress) non causano una nuova manifestazione. Per il 30% dei pazienti, questo fenomeno si verifica più volte all'interno di un solo anno.

Le attuali terapie con analoghi nucleosidici hanno come target la DNA polimerasi del virus, ma non sono efficaci contro l'infezione latente a livello neuronale. Certamente non aiuta il profilo ADME di questi farmaci, visto che per agire a livello del sistema nervoso centrale dovrebbero prima penetrare la barriera ematoencefalica.

Cambiare target§

Resta il fatto che una delle strategie più efficaci contro i virus rimane sempre quella di impedirne la replicazione interferendo direttamente a livello degli acidi nucleici. Parlando di Herpes Simplex, esiste in effetti un altro target che potrebbe fare al caso nostro: il complesso elicasi-primasi.

E c′era l'orgoglio di capire
E poi la certezza di una svolta
Come se capir la crisi voglia dire
Che la crisi è risolta.

Come nei Reduci sottolineava giustamente il signor G,non basta certo capire la crisi perché questa si possa dire risolta. Infatti, in ben quarant'anni non c'è stato un solo farmaco antierpetico approvato la cui attività si basasse su questo meccanismo d'azione. Qualche sostanza è in verità giunta sino in clinica, come il Pritelivir. Eppure nonostante uno sviluppo circa ventennale, la molecola si è rivelata poco adatta a causa dei numerosi off-target dovuti alla presenza del gruppo sulfonammidico.

Struttura§

L'idea di Christian Gege, amministratore delegato e fondatore di Innovative Molecules, è stata quella di abbandonare il gruppo sulfonammidico per uno sulfossimminico per evitare gli off-target.

Le strutture nelle due figure sono state orientate in maniera simile, così da rendere più lampanti le differenze: oltre al gruppo sulfossimminico in sostituzione del sulfonammidico, si può notare l'addizione di alogeni sull'anello aromatico di destra; grazie a questa modifica è stato possibile incrementare la lipofilia e quindi migliorare la permeabilità della barriera emato-encefalica.

Preclinica§

I risultati in vivo si sono rivelati piuttosto promettenti.

Volendo fare il riassunto del riassunto, si può dire che sono stati raggiunti i due obiettivi fondamentali:

• Ridurre la durata dei sintomi dell'infezione durante il trattamento;
• Prevenire le recidive anche nei roditori che avevano smesso di assumere la sostanza.

Ovviamente per un quadro più chiaro si rimanda alla pubblicazione effettiva che trovate su Science (Sci. Transl. Med. 2021, DOI: 10.1126/scitranslmed.abf8668).

Clinica§

Se i suddetti miglioramenti si riveleranno sufficienti lo scopriremo solo in clinica: il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti per la fase 1, la quale è stata programmata tra la fine del 2022 e l'inizio del 2023.

Fonti supplementari:

• c&en
• Pritelivir (Wikipedia)