Dalle fiamme pandemoniche delle prime settimane di quarantena sta cominciando ad emergere qualche dato più sicuro, per cui eccomi qua. Il farmaco di cui vi parlo ha un nome che risulterà ormai familiare anche ai profani assoluti, dato che è stato già citato da innumerevoli testate generaliste come potenziale terapeutico per Covid-19.

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Remdesivir chi?§

Remdesivir è un antivirale sperimentale sintetizzato per la prima volta più di dieci anni fa. Durante varie fasi di sperimentazione, ha mostrato la propria attività contro tutta una serie di virus, coronavirus inclusi, quindi è stato subito preso in considerazione nei primi giorni di pandemia come candidato per i trial clinici.

Inizialmente ideato nei laboratori di Gilead come risposta ai focolai di Ebola nell'Africa dell'ovest, il farmaco è progettato per interferire con il processo di autoreplicazione del #virus. In presenza del farmaco, le copie del virus risultanti dal processo di replicazione alterato mancano del loro RNA completo e quindi sono incapaci di replicarsi ulteriormente o infettare altre cellule. I risultati dei trial clinici per Ebola non hanno soddisfatto le aspettative, soprattutto se confrontati con quelli di altri due farmaci allora sperimentali, quindi l'applicazione contro ebola fu abbandonata.1

Di solito, l'antivirale ha più probabilità di risultare efficace quando somministrato in un periodo di poco successivo allo sviluppo dell'infezione, poiché questo consente al principio attivo di rallentare la replicazione del virus quando ancora i suoi effetti biologici sono stati scarsi o nulli. Un trattamento tardivo potrebbe non essere in grado di bloccare la cascata di conseguenze patologiche dovute all'esorbitante numero di copie che il virus ha già fatto di se stesso. Ne consegue che uno degli obiettivi fondamentali di tutti i trial clinici al momento in atto è quello di comprendere quali siano le migliori tempistiche di intervento.

Meccanismo d'azione§

Remdesivir ha mostrato attività antivirale nei confronti di molti virus ad RNA ed è infatti classificato tra gli antivirali ad ampio spettro. Chimicamente, si tratta di un'adenosina 1-ciano-sostituita; a livello biologico, lavora quindi come analogo nucleotidico e, come molti altri analoghi nucleotidici, viene sintetizzato e somministrato come profarmaco.

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Quando si tratta di analoghi nucleotidici, un conto è dimostrare l'efficacia del farmaco, ben altra cosa è comprendere cosa succeda esattamente a livello molecolare. Sì, "esattamente", perché intuitivamente invece è chiaro: un analogo adenosinico compete con l'ATP, full stop, punto, punkt, 終止符. Eppure è nell'approssimazione e nella vaghezza che si nasconde l'errore e da lì le valutazioni scorrette, quindi è bene procedere per gradi.

Remdesivir : Adenosina = Remdesivir-TP : Adenosina-TP

Penso che questa pseudo-proporzione valga più di mille parole: l'attivo che andiamo a studiare in silico ed in vitro è semplicemente il trifosfato del Remdesivir; allo stesso modo non andiamo a studiare l'adenosina direttamente, ma il suo trifosfato (ATP). Basta avere frequentato le scuole medie per aver sentito parlare di ATP, visto che si tratta di una molecola ampiamente diffusa nelle nostre cellule, tanto da essere definita "moneta energetica" o in modi simili.

Non sarebbe saggio introdurre nelle proprie cellule una molecola che è in grado di competere con l'ATP anche a livello delle nostre proteine ATP-asiche: ciò che rende un analogo nucleotidico un buon farmaco, è la sua specificità o - almeno - selettività per delle strutture proteiche esogene, come quelle virali. Nel caso del virus Ebola (EBOV) e del virus respiratorio sinciziale (RSV), che sono i virus per cui Remdesivir è stato originariamente studiato, la macromolecola-target è l'RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp). Questa è stata infatti dapprima espressa e purificata, poi è stata impiegata in studi biochimici volti a misurare la selettività del composto.

Remdesivir-TP è, rispetto ad ATP:

  • 4 volte più affine per EBOV RdRp
  • 3 volte più affine per RSV RdRp
  • 500 volte meno affine per l'RNA polimerasi mitocondriale umana (h-mtRNAP) 2.

Veniamo quindi ai coronavirus, perché Remdesivir potrebbe essere una valida arma anche contro questi patogeni. I coronavirus, infatti, sono dei virus ad RNA positivo che dispongono a loro volta di una RNA polimerasi RNA dipendente, la quale potrebbe essere presa di mira dal farmaco.

Secondo test in modelli animali in vivo Remdesivir ha già dimostrato la propria efficacia in casi di infezione da MERS e SARS3. Secondo test in vitro di quest'anno (2020), sia il Remdesivir che la clorochina sono in grado di sortire un effetto a concentrazioni micromolari 4 su SARS-CoV-2.

Al momento è difficile dire se l'interazione con questo target sia sufficiente o meno a garantire l'efficacia sperata su SARS-CoV-2 o se, addirittura, non siano altri i target più rilevanti in quest'ultimo caso. Conto di aggiornare questa pagina con nuovi dati non appena se ne saprà di più, visto che sicuramente nuovi studi arricchiranno presto il nostro bagaglio di conoscenze in merito.

tl;dr: Remdesivir cerca di interferire con l'attività di alcune proteine virali che necessiterebbero di ATP, sostituendosi ad esso. Allo stesso tempo, è in grado di non rompere troppo le scatole alle proteine umane che necessitano anch'esse di ATP.

Edit: 19 Maggio 2020 >

È stata riportata, coordinata su coordinata, la struttura in #cryoem (2.5 Å) del complesso RdRp nell'atto di legare il farmaco. È quindi corroborata la tesi per cui remdesivir si legherebbe al primer di RNA, impedendo alla polimerasi d'allungare la catena e bloccando così la replicazione.5

Sviluppi commerciali§

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Edit: 28 Giugno 2020 >

L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) lo ha approvato come primo farmaco indicato per il trattamento del Covid.6

Edit: 02 Luglio 2020 >

Il dipartimento per la salute statunitense ha annunciato di aver acquistato cinquecentomila dosi del farmaco anti-virale remdesivir brevettato e prodotto dalla società farmaceutica Gilead. Il remdesivir è l’unico farmaco finora autorizzato negli Usa e in Europa per il trattamento del Covid. Il maxi-acquisto deciso dall’amministrazione Trump riguarda l’intera produzione del farmaco prevista per il mese di luglio, e il 90% della produzione di agosto e settembre. Per i prossimi tre mesi, accedere al farmaco fuori dagli Stati Uniti diventerà proibitivo, a meno di nuovi accordi commerciali che permettano alla Gilead di aumentare la sua capacità produttiva.7

3

Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims e Rachel L. Graham, Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses, in Science Translational Medicine, vol. 9, n. 396, 28 giugno 2017. 4: Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). 5: W. Yin et al., Science 10.1126/science.abc1560 (2020)