NEOLEUCHINA-2/15: primo farmaco biologico progettato interamente con metodi computazionali
I farmaci non sono solo piccole molecole (come l'aspirina o le benzodiazepine), lo sappiamo. Molti farmaci biotecnologici hanno rivoluzionato la farmacoterapia di certi settori. Il caso che si prende di solito come esempio è quello dell'insulina nella cura del diabete.
L'insulina è una piccola proteina con caratteristiche tali da permetterne l'espressione in E. coli e quindi si prestava benissimo ad essere il primo farmaco biotecnologico. Ma dagli anni Ottanta dell'insulina ricombinante a oggi ne è passata di acqua sotto i ponti e i biotecnologi sono stati in grado di esprimere proteine sempre più complesse: altro esempio tipico è quello degli anticorpi (ed in particolar modo dei monoclonali, che oggi posseggono una fetta di mercato a parte, tra originali e biosimilari). Cosa hanno in comune tutte queste proteine? Sono naturali. In alcuni casi sono state operate modifiche strutturali utili a renderle più stabili, ma mai nessuno sconvolgimento della struttura, pena la perdita dell'attività e - come se non bastasse - reazioni avverse di immunotossicità.
Quindi finora il modello è stato il seguente:
- Si parte dalla patologia
- Si individua un pathway biochimico coinvolto (quindi una sequela di reazioni i cui agenti sembrano differenziarsi per qualche ragione dalle condizioni fisiologiche, sia strutturalmente che quantitativamente)
- Si cerca di capire quale ente biologico possa essere la causa della patologia o, comunque, se c'è una proteina naturale che sembra opporsi alla patologia.
- Se si trova un target "druggable" magari si va di piccole molecole, mentre nel secondo caso si cerca di capire come esprimere la proteina così da aumentarne le concentrazioni ematiche e farla finire sul sito d'azione.
Con l'interleuchina-2 (IL-2), citochina naturale, è stato fatto esattamente questo. Si è visto che la sua presenza era utile a contrastare certi melanomi ed il cancro al colon e quindi hanno deciso di avviare una produzione industriale ed impiegarla in terapia. Ma le proteine naturali di solito hanno un problema, e Il-2 non fa eccezione: non sono molto stabili ed hanno vari target.
Avere più target naturali è un problema perché noi spesso desideriamo che il farmaco colpisca specificamente quel pathway incriminato e preferiamo che non se ne vada a fare casini in giro per l'organismo. Questo è storicamente un vantaggio della progettazione razionale di piccole molecole che è sempre stato estraneo alle terapie biotech.
Parlando super-in-generale, aumentando la specificità si può evitare la tossicità (ci sono un sacco di casi particolari di cui bisognerebbe discutere e di altri approcci alla progettazione dei farmaci). Il problema della stabilità, invece, si ripercuote inevitabilmente sulla posologia: se è meno stabile bisogna somministrarlo più spesso. Il paziente - come è giusto - preferirebbe non passare la propria vita con una flebo al braccio.
Questo team di ricercatori guidato da Daniel-Adriano Silva, Shawn Yu e Umut Y Ulge, biochimici dell'IPD (Institute of Protein Design, dell'Università di Washington), ha pensato di cambiare le carte in tavola introducendo un approccio computazionale alla progettazione da zero di proteine non naturali. I vantaggi sono presto detti:
- Specificità
- Stabilità
- Perenni prospettive di miglioramento, anche di proteine già pronte
E qui torniamo a Il-2, la citochina naturale tanto utile quanto problematica per la presenza di off-target più o meno prevedibili e per la sua instabilità. I tentativi di modifica di IL-2 vanno avanti da trent'anni al fine di renderla più sicura ed efficace, ma non ci sono mai stati grandi successi. I ricercatori hanno progettato DA ZERO, attraverso un approccio computazionale ben preciso, una nuova proteina in grado di interagire con i recettori di IL-2 (e cioè IL-2Rα e IL-15Rα), bypassando i due grossi problemi di IL-2 di cui parlavo poco sopra.
Questa nuova interleuchina imitatrice di IL-2, chiamata neoleuchina-2/15 (Neo-2/15), ha delle proprietà terapeutiche, a detta dei produttori, buone tanto quanto IL-2, se non di più, dato che è stata progettata appositamente per ridurne la tossicità. Inoltre è molto più piccola ed affermano per questa ragione di capirne ogni sua componente, al punto da promettere ulteriori miglioramenti in termini di stabilità e potenza, nonostante anche adesso si possa definire "iperstabile", se paragonata alle proteine naturali cui siamo abituati. Inoltre non sono state individuate al momento reazioni immunogeniche, che potrebbero essere un ostacolo non da poco allo sviluppo di questo farmaco ed altri simili.
I ricercatori, inoltre, si dicono fiduciosi nel fatto che questo è solo il primo di una lunga serie di nuove proteine computer-designed, dato che la stessa strategia potrebbe essere applicata in generale alle proteine di segnalazione. Per lanciare il farmaco sul mercato, il team di ricercatori di Washington ha avviato una nuova azienda, la Neoleukin Therapeutics.
Fonti:
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