Il virus dell'influenza (IFV) causa ogni anno pandemie globali di influenza, che determinano ingenti perdite socioeconomiche, un notevole carico sulle strutture ospedaliere dato da milioni di ricoveri (tra i 3 ed i 5 milioni i casi più seri) e fino a 650.000 morti.

L'annuale depotenziamento dei vaccini (dovuto alla rapida evoluzione dei ceppi virali) e l'emergente resistenza ai farmaci a disposizione ci costringe a sviluppare inibitori supplementari che agiscano sulle proteine del virus più conservate (e che quindi tenderanno ad evolversi più lentamente). Ovviamente sarebbero preferibili delle piccole molecole assumibili oralmente e non costosissimi farmaci biotecnologici da assumere per via parenterale.

Nel corso dell'ultimo decennio numerosi sforzi sono stati fatti per sviluppare farmaci di questo tipo e si è trattato di sforzi che hanno già dato i loro frutti: pensate al Tamiflu (oseltamir), commercializzato da Roche, la stessa Roche che oggi ha annunciato l'approvazione da #FDA del baloxavir marboxil (nome commerciale: Xofluza) per il trattamento acuto dell'influenza.

Baloxavir marboxil struttura chimica

Xofluza va assunto per via orale e, a differenza del Tamiflu che necessita di due dosi giornaliere per cinque giorni, è in grado di annientare il virus con una sola dose ed in poco più di 24 ore (negli adulti), rispetto alle 72 di tutti gli altri antinfluenzali in commercio, Tamiflu incluso. Xofluza si è dimostrato efficace contro un grande spettro di virus dell'influenza, inclusi i ceppi resistenti all'oseltamivir e quelli aviari (H7N9, H5N1) in studi non-clinici.

"Se i pazienti assumono il farmaco entro le 48 ore dall'inizio dei sintomi, una dose di Xofluza potrà ridurre significativamente la durata della malattia e dei sintomi annessi."

Asserisce Sandra Horning, direttore medico operativo della Roche e capo del Global Product Development.

Il farmaco agisce mediante l'inibizione delle PA endonucleasi (polymerase acidic endonuclease), ossia ostacolando l'attività di un complesso metallo-enzimatico che gioca un ruolo cruciale nella replicazione del virus dell'influenza (IFV).

Per capire più nel dettaglio vediamo brevemente come si comportano i virus dell'influenza: essi prendono di mira le cellule polmonari e soprattutto i loro sistemi di replicazione per sfruttarli a proprio vantaggio. Per riuscire in questo intento sfruttano un enzima (la PA endonucleasi) che va ad afferrare l'mRNA che la cellula utilizza per la traduzione delle proprie proteine e separa le estremità dalla parte centrale. Quest'ultima viene sostituita da RNA virale, mediante un meccanismo che viene chiamato "cap-snatching". Questo enzima è una "nucleasi" perché è in grado di tagliare gli acidi nucleici (l'RNA), è "endo-" perché si occupa delle parti più interne. In questo modo i virus replicano buona parte delle proprie componenti, finché non mettono in gioco un altro enzima, chiamato neuroaminidasi, che è necessario per allontanarsi dalla cellula ospite e diffondersi in circolo.

A differenza del Tamiflu ed altri farmaci che agiscono come inibitori della neuroaminidasi, impedendo al virus di diffondersi, Xofluza opera a monte, impedendo la replicazione delle componenti del virus. Inoltre, agendo con una sola dose, è più improbabile che si sviluppino meccanismi di resistenza dovuti ad una erronea ed improvvisa interruzione della terapia.

Xofluza è stato approvato a seguito di uno studio di fase III chiamato CAPSTONE-1, che ha confrontato l'efficacia del baloxavir (monodose) alla somministrazione di oseltamivir 75 mg (due volte al giorno per cinque giorni, come da terapia standard), su persone comunemente sane ma in momentaneo stato di influenza. A sua volta questo studio ne seguiva un altro di fase II che confrontava, nelle stesse condizioni, baloxavir con un placebo. Xofluza ha dimostrato una efficacia comparabile a quella di oseltamivir (ma, lo ribadiamo, con una singola somministrazione) ed effetti collaterali comparabili a quelli del placebo (quindi un'eccezionale sicurezza ed una buona tolleranza).

Xofluza è stato scoperto da Shionogi & Co. ed è stato successivamente sviluppato e commercializzato globalmente in collaborazione con il gruppo Roche (che include Genentech negli USA). I termini prevedono che Roche mantenga i diritti sul mercato globale ad esclusione del Giappone e del Taiwan, che saranno invece mantenuti da Shionogi & Co. Xofluza era stato già approvato nel febbraio di quest'anno dal ministero giapponese della salute per il trattamento di tipo A e B in pazienti adulti e pediatrici ed è infatti già in commercio da qualche mese. Sul nostro mercato, invece, arriverà verosimilmente il prossimo anno, nel 2019.

Fonti:§

NCBI

Roche