Fin dai primi sviluppi della chemioterapia antitumorale negli anni Quaranta, gli oncologi hanno trattato i pazienti con farmaci selezionati in base all'organo o al tessuto in cui i tumori avevano avuto origine. Il cancro al colon, per esempio, richiede farmaci differenti da quello ai polmoni, al seno o alla pelle. Il primo strappo alla regola è arrivato solo l'anno scorso, a maggio, con l'approvazione da parte di FDA (Food and Drug Administration) di pembrolizumab (Keytruda), un farmaco utile contro qualunque forma di tumore solido avente un determinato marker genetico. Quest'anno un altro farmaco, il larotrectinib (nome commerciale: Vitrakvi), riesce nuovamente nell'impresa.

Chi è avvezzo ad un minimo di nomenclatura in campo farmaceutico, noterà subito che pembrolizumab è un anticorpo monoclonale, una macromolecola biologica, quindi non somministrabile per via orale. Larotrectinib, invece, non solo è una piccola molecola (e quindi nella sua sottocategoria è il primo farmaco non tessuto-specifico), ma è anche assumibile per os! Una delle grandi verità risapute nel settore è che la via orale è la preferita in assoluto dai pazienti (si parla di aumento della compliance), eccetto casi particolari.

Larotrectinib Struttura Chimica

Un'altra peculiarità del farmaco è che si tratta del primo assumibile per os che è possibile assumere a prescindere dall'età del paziente. Infatti FDA lo ha approvato le seguenti applicazioni:

  • Chemioterapico contro tumori allo stato solido (anche metastatici) con fusioni TRK (cosa sono? Lo vediamo subito sotto) in adulti e bambini che necessitano di terapia sistemica;
  • Fibrosarcoma infantile (malattia rara).

Larotrectinib è un inibitore selettivo dei recettori della tropomiosina chinasi (Trk), meglio conosciuti come sottoclasse dei recettori tirosin-chinasici, una famiglia di proteine che gioca un ruolo importante nella comunicazione intercellulare e nella crescita dei tumori. La sua sovraespressione, possibilmente dettata da un'anomala fusione dei geni NTRK (che codificano per questi recettori) con altri geni, porta ad una amplificazione del segnale e quindi ad una aumentata probabilità di sviluppare il cancro in vari distretti dell'organismo. Larotrectinib, inibendo i recettori Trk, interrompe la via di segnalazione ed impedisce al cancro di accrescersi.

Come chiaramente sottolineato da Loxo Oncology, l'azienda che ha acquistato i diritti di vendita del candidato farmaco nel 2013 (da Array Biopharma) e che ne ha promosso i trial clinici, il farmaco è stato esplicitamente progettato per essere selettivo, nella convinzione che riducendo il più possibile la possibilità di inibire bersagli non desiderati (cioè off-target, che nel caso di inibitori di chinasi possono essere verosimilmente altre chinasi) migliorassero le performance del farmaco stesso. Al momento non ci sono altri candidati farmaci o farmaci ugualmente selettivi.

Cover: Nell'immagine di testa una mia rappresentazione tratta dal complesso cristallografico di TrkA chinasi ed il suo ligando, la 1-[(3S,4R)-4-[3,4-bis(fluoranyl)phenyl]-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(5-ethoxy-4-methyl-2-phenyl-pyrazol-3-yl)urea

Fonti:

Loxo Oncology

Array Biopharma

Science

RCSB: 5H3Q