La piccola molecola che vedete qui in basso si chiama glasdegib ed è la protagonista di ben quattro trial clinici, di cui tre al momento ancora in corso ed uno conclusosi per il meglio, dato che il farmaco è stato approvato da #FDA (Food and Drug Administration), l'ente regolatorio che si occupa dell'approvazione dei farmaci negli USA, per un utilizzo quale chemioterapico nel trattamento della leucemia mieloide acuta in adulti dai 75 anni in su o su pazienti con complicazioni dovute ad altre patologie croniche, che precludano quindi al paziente l'uso della chemioterapia intensiva. Sia in quest'ultimo caso, infatti, che in pazienti particolarmente anziani, la chemioterapia intensiva è insostenibile per la pesantezza degli effetti collaterali e le tossicità associate.

Glasdegib struttura chimica

Il glasdegib è stato approvato in una formulazione con basse dosi di citarabina e sarà venduto come Daurismo dalla Pfizer, che si è occupata di tutto lo sviluppo.

Citarabina struttura chimica

Glasdegib è un inibitore del pathway di Sonic hedgehog (sì, si chiama proprio come Sonic, quello del videogioco di SEGA), che è sovrespresso in molti tipi di cancro. In particolare il target è dato dal recettore smoothened, così come altri farmaci che agiscono sullo stesso pathway (ma non pensate che si tratti di farmaci particolarmente vecchi: il primo è stato approvato sicuramente dopo il 2010).

L'inibizione di questa proteina transmembrana causa il blocco della trascrizione di due fattori utili al tumore. Ostacolandone l'espressione, si ostacola anche lo sviluppo del tumore stesso, dato che sono legati alla proliferazione cellulare. In cellule sane, l'espressione stessa della proteina smoothened (SMO) è ostacolata da un'altra proteina transmembrana, chiamata Patched, che però è a sua volta inibita in condizioni di carcinogenesi.

Smoothened protein structure

- RCSB Protein Data Bank

Gli effetti collaterali di glasdegib, così come di tutta la classe degli inibitori SMO, sono davvero blandi, soprattutto se paragonati agli effetti della chemioterapia intensiva.

La leucemia mieloide acuta è una forma di cancro a rapida progressione che si genera nel midollo osseo e genera un abnorme quantità di leucociti che si riversano nel sangue. Il National Cancer Institute (NCI) stima che nel 2018 a circa 19.520 persone sia stata diagnosticata la patologia e che circa la metà di queste sia deceduta a causa della stessa. Studi randomizzati condotti su 111 pazienti, paragonando la sopravvivenza media tra i pazienti cui veniva somministrata solo citarabina e quelli cui veniva somministrata la formulazione con il glasdegib, hanno restituito risultati molto chiari: nei secondi i margini di sopravvivenza erano circa raddoppiati. Pfizer ricorda però che si tratta di un teratogeno e che quindi non va assolutamente utilizzato su #donne gravide, per cui, oltre ai test preliminari, si raccomanda alle pazienti di assumere contraccettivi per tutta la durata della terapia.

Al momento sono in corso i trial per le seguenti patologie:

  • mielofibrosi
  • sindrome mielodisplastica
  • leucemia cronica mielomonocitica

Non resta che aspettare i prossimi risultati.

Fonte:

FDA

RCSB