Nonostante sia relativamente oscura, l'N,N-dimetiltriptammina (DMT), è un'importante molecola nella psicofarmacologia, poiché rappresenta l'archetipo di tutti gli psichedelici serotoninergici con nucleo indolico. Infatti la sua struttura può essere ricondotta a quella di molecole più famose come la dietilammide dell'acido lisergico (LSD) e la psilocibina. A differenza di questi due composti, però, il DMT è ubiquitario, ossia è prodotto da una vasta gamma di specie animali e vegetali.

Il DMT uno dei principali componenti psicoattivi dell'ayahuasca, una tisana ottenuta da varie piante sfruttate a tal fine per secoli in Sud America. Inoltre il DMT è uno dei pochi psicheledici endogeni dei mammiferi, nonostante la sua funzione biologica resti tuttora per lo più un mistero.

Storia e scoperta§

La prima testimonianza registrata dell'uso di un preparato contenente DMT risale all'osservazione di Colombo che sull'Isola di Hispaniola si ritrovò ad ossservare nativi Taino inalare una potente polvere enteogena chiamata kohhobba, "così forte" scriveva "che chi la assumeva perdeva conoscenza".

1931 - Prima sintesi§

La DMT viene sintetizzata per la prima volta dal chimico canadese Richard Manske.

1935 - Scoperta della serotonina come prodotto naturale§

Il farmacologo italiano Vittorio Erspamer isola la sostanza dalla mucosa intestinale di rana e per questa ragione conferisce il nome di "enteramina".

1946 - Scoperta della DMT come prodotto naturale§

La scoperta della DMT come prodotto naturale è da attribuirsi al chimico e microbiologo brasiliano Oswaldo Gonçalves de Lima che la isolò dalla corteccia della radice di Mimosa tenuiflora.

1948 - Scoperta l'azione della serotonina nel cervello umano§

Rapport e colleghi individuano la 5-HT nel cervello umano e la associano a svariate attività fisiologiche umane. Alla sostanza viene data l'attuale denominazione di serotonina.

1957 - Scoperta l'azione allucinogena della DMT§

Oltre un quarto di secolo dopo la sintesi iniziale, il farmacologo Stephen Szara stabilisce che la DMT causa effetti enteogeni in soggetti umani se iniettato per via muscolare.

2009 - Identificate le prime interazioni recettoriali§

Solo nel 2009 i ricercatori dell'Università del Wisconsin-Madison, guidati da Arnold E. Ruoho, hanno riportato su Science una connessione tra l'altrettanto misterioso recettore sigma-1 ed il DMT, considerando inoltre possibili implicazioni per il trattamento dell'abuso di droghe e/o la depressione. Come hanno fatto è presto detto, perché sono ricorsi alla vecchia maniera:

  1. Sono partiti dai ligandi conosciuti della proteina sigma-1;
  2. Hanno ricercato delle funzioni chimiche comuni ai ligandi, riducendoli ad un ipotetico nucleo che fosse il più semplice possibile, quindi hanno comparato questo a delle molecole naturali esistenti;
  3. Individuate le molecole naturali più simili, hanno costruito delle curve di legame, dimostrando così che il DMT lega naturalmente il recettore sigma-1.

La farmacodinamica, comunque, è analizzata più nel dettaglio nel paragrafo poco sotto

Biosintesi§

Come la serotonina e la melatonina, il DMT è un prodotto del metabolismo del triptofano. Più specificatamente, a seguito della decarbossilazione del triptofano, l'intermedio viene metilato per due volte consecutive da una N-metil-transferasi (INMT).

Biosintesi del DMT

Farmacodinamica§

Parliamo pur sempre di una triptammina, perciò è inevitabile che il DMT leghi i recettori serotoninergici (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7), ma lo fa con affinità nanomolari. L'interocezione (consapevolezza dello stato dei propri organi interni) e la psichedelia sembra essere data principalmente dall'attività agonista sul 5-HT2A, un recettore accoppiato a proteina Gq (inibitoria associata all'attivazione delle fosfolipasi) che troviamo in varie regioni cerebrali: corteccia, amigdala, ippocampo, ma soprattutto nello strato piramidale interno della corteccia. Studi SAR hanno mostrato come la dimetilazione sia fondamentale per l'affinità con il recettore 5-HT2A, che - sorprendentemente - non si desensitizza a seguito di una durevole stimolazione con il ligando.

Il DMT inoltre mostra una peculiare capacità di alterazione della ramificazione dei cluster neuronali, incrementandone la plasticità. Questo effetto è mediato da un meccanismo m-TOR dipenente (abbiamo parlato qui dei recettori m-TOR e del loro legame col sistema immunitario) che a sua volta coinvolge il 5-HT2A.

Per quanto riguarda il recettore sigma-1, il DMT è l'unico agonista endogeno conosciuto (gli steroidi fungono da antagonisti), ma la sua affinità per il sigma-1 è 100 volte inferiore a quella per il 5-HT2A, perciò non è ben chiaro quanto il sigma-1 sia influenzato dalla presenza del DMT endogeno, ma è molto probabile (va ulteriormente validato) che esso intervenga attivamente a seguito di somministrazione di DMT per via esogena: in tal caso mostra effetti antidepressivi ed incrementa la plasticità neuronale.

Metabolismo e farmacocinetica§

Gli effetti del DMT sugli umani sono rapidi e transienti, cioè hanno un picco tra i 5 minuti e i 30 minuti che seguono la somministrazione, sia che essa avvenga per endovena o polmonare. Si intuisce come il metabolismo faccia velocemente il proprio corso, tant'è che solo l'1,8 e lo 0.16% della dosa iniettata si ritrova in sangue ed urina rispettivamente dopo 5 e 30 minuti. Dato che soprattutto gli enzimi deputati alla metabolizzazione del DMT sono delle MAO (MAO-A), l'emivita del farmaco può essere prolungata somministrando in parallelo un MAO-inibitore, come nel caso dell'ayahuasca, che contiene harmina in dosi sufficienti da permettere l'azione della DMT anche per os. Ovviamente questo problema si verifica principalmente a causa dell'effetto di primo passaggio, cioè è dato dal fatto che le sostanze introdotte per via orale passano per buona parte dal fegato e gli enzimi che metabolizzano il DMT sono molto presenti a livello epatico. La via di somministrazione preferita tra chi assume per scopi ricreazionali, infatti, non è quella orale ma polmonare.

Strassman, che nel 1994 pubblicò una serie di paper sugli effetti del DMT sugli umani, dichiarò:

Ho notato che una delle migliori ragioni per scegliere il DMT come oggetto della ricerca è il suo essere sconosciuto tra la gente, che di fatto molto raramente ne ha sentito parlare. La stessa ricerca avrebbe attirato molto più l'attenzione se si fosse trattato di un progetto sull'LSD.

Nonostante la pervasività della sostanza ed il potenziale interesse in campi come la psicoterapia (il DMT ha mostrato attività come antidepressivo nei topi), in qualità di allucinogeno il DMT è decisivamente poco studiato, se consideriamo che dagli anni Novanta ad oggi vengono pubblicati circa 300 paper all'anno sull'argomento. Principalmente, infatti, ci si basa sugli studi sull'ayahuasca, al fine di discuterne la tossicologia umana, mentre rimangono insoluti molti misteri, ad esempio non è chiaro tuttora quale sia il ruolo fisiologico del DMT in fisiologia umana.

Fonti: